Distintas evidencias genéticas y epidemiológicas señalan que la esquizofrenia es resultado de factores de riesgo genéticos y ambientales que alteran el correcto desarrollo del cerebro, así como de la de interacción entre factores. Dentro de los estudios sobre su origen genético, en los últimos años, nuevas técnicas genómicas han identificado centenares de genes de susceptibilidad a la esquizofrenia. Sin embargo, cada una de las variantes de riesgo en estos genes, incrementa levemente el riesgo de desarrollar la enfermedad. Esto indica lo importante que es investigar proteínas que puedan regular simultáneamente la expresión de múltiples genes de susceptibilidad a la esquizofrenia, independientemente de que dichos genes estén alterados en los individuos afectados.
En 2018, un equipo coliderado por investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO), entidad dependiente del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), en España todas estas instituciones, observó que la proteína CPEB4 era clave en la regulación de los genes de riesgo responsables de trastornos del espectro autista. Ahora, un estudio del mismo equipo muestra que esa misma proteína posee una función reguladora similar en genes de susceptibilidad a la esquizofrenia, un trastorno psiquiátrico grave que afecta a casi el 1% de la población adulta y que genera anomalías en el pensamiento y la cognición. Estos resultados sugieren que aquellas terapias que fueran capaces de regular la CPEB4 podrían potenciar el efecto beneficioso de los tratamientos antipsicóticos actuales.
La proteína CPEB4 regula la expresión de multitud de genes necesarios para la actividad neuronal. Ya en 2018, el equipo liderado por José Javier Lucas, investigador del CBMSO y del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) en España, mostró que CPEB4 juega un papel patogénico importante en los trastornos del espectro autista. Este trabajo, publicado en la revista académica Nature, fue posible al analizar muestras de cerebro post-mortem de pacientes con trastornos del espectro autista, lo que permitió comprobar que esta proteína se encontraba alterada en un porcentaje alto de individuos con autismo. Además, los autores del estudio demostraron que dicha alteración es capaz de disminuir la expresión de muchos de los genes de riesgo de autismo.
El hecho de que la esquizofrenia y los trastornos del espectro autista compartan muchos genes de susceptibilidad y, por inferencia, mecanismos patogénicos, llevó al equipo de Lucas a plantear la hipótesis de que una alteración de CPEB4 quizá también pudiera observarse en personas con esquizofrenia. Ahora, el nuevo estudio lo corrobora.
La primera firmante del nuevo estudio es la investigadora del CBMSO Ivana Ollà. El estudio ha sido realizado en colaboración con el Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona, la Universidad del País Vasco, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM) y la Universidad de Cardiff.
La alteración de la proteína CPEB4 observada en las muestras de cerebro con esquizofrenia hace referencia a una inclusión deficiente de un microexón neuronal, es decir, de un pequeño fragmento de material genético implicado en la codificación de unos pocos aminoácidos (los componentes básicos de las proteínas). Esta misma alteración es la que se observó previamente en las muestras de pacientes con trastornos del espectro autista, por lo que estos hallazgos respaldarían aún más el paralelismo en los mecanismos moleculares patogénicos de ambas enfermedades. “Nos quedamos sorprendidos al ver el grado de enriquecimiento de los genes que son regulados por CPEB4 entre los genes de riesgo de la esquizofrenia”, comenta Claudio Toma, investigador del CBMSO que, en colaboración con investigadores de la Universidad de Cardiff, ha realizado el análisis genético con datos de 67.390 pacientes con esquizofrenia y de 94.015 individuos sin esa dolencia (grupo de control) procedentes del PGC (Psychiatric Genomics Consortium).
La esquizofrenia se trata con unos fármacos, denominados antipsicóticos, que mejoran sustancialmente la calidad de vida de los pacientes. “Curiosamente, la alteración de la CPEB4 se observa solo en los individuos que al momento de fallecer no estaban tomando antipsicóticos”, explica Ollà. Esto sugiere que el efecto beneficioso de los antipsicóticos pudiera ser en parte debido a que ayudan a corregir la alteración de la proteína CPEB4. Por otro lado, no todos los pacientes con esquizofrenia responden por igual al tratamiento con antipsicóticos. “Por eso, en colaboración con otros grupos, estamos explorando en neuronas en cultivo estrategias moleculares capaces de corregir la alteración de la CPEB4 con la esperanza de que, en el futuro, se puedan usar en combinación con los fármacos antipsicóticos para potenciar el efecto beneficioso de los mismos”, destaca José Lucas.
El estudio se titula “Pathogenic Mis-splicing of CPEB4 in Schizophrenia”. Y se ha publicado en la revista académica Biological Psychiatry. (Fuente: Alejandro Parrilla García / CSIC)
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