En las etapas iniciales del ciclo replicativo del SARS-CoV-2, agente causante de la COVID-19, se produce la interacción entre la proteína S viral y el receptor primario de la célula hospedadora, la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2), seguido de la interiorización del virus. Estas etapas iniciales de la infección son especialmente atractivas en la búsqueda de antivirales ya que compuestos que actúen a este nivel podrían ser utilizados tanto en terapéutica como en profilaxis.
Unos investigadores del Instituto de Química Médica (IQM), adscrito al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio), del CSIC y la Universidad de Valencia (UV) y el Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV) del CSIC, miembros de la Plataforma Temática Interdisciplinar (PTI) Salud Global, todas estas entidades en España, han identificado y caracterizado una nueva clase de antivirales contra el SARS-CoV-2. Estos actúan bloqueando la entrada del virus a la célula hospedadora mediante su interacción con la proteína spike (proteína S).
Estudios anteriores realizados por investigadores del IQM indicaban que los derivados del triptófano (un aminoácido esencial) son buenos candidatos para utilizarse como antivirales, ya que presentan la capacidad de inhibir la entrada de diferentes virus y tienen baja citotoxicidad.
En el nuevo estudio, se han realizado ensayos de cribado a partir de una colección de distintos derivados multivalentes del triptófano, con posible actividad antiviral. Mediante el uso de pseudopartículas de VSV (virus de la estomatitis vesicular), capaces de expresar la proteína S del SARS-CoV-2, se evaluó la interacción de los compuestos de la colección con la proteína spike vírica.
Tras dicho proceso de cribado, el equipo de investigación, encabezado por Marta Gargantilla del IQM, ha identificado un compuesto hit, molécula con la actividad farmacológica buscada, que ha sido objeto de estudio y optimización, obteniéndose un trímero de tiofeniltriptófano C‑2, activo y útil para estudios clínicos más avanzados. Entre los análisis a los que se ha sometido a este compuesto, se incluye la validación de la actividad antiviral frente al SARS-CoV-2 genuino. Además, otros análisis con Thermofluor y termoforesis a microescala demuestran la interacción de estos compuestos con el dominio de unión al receptor RBD de la proteína S, impidiendo la interacción con ACE2.
Por último, los investigadores emplearon criomicroscopía electrónica de alta resolución para caracterizar la estructura de la proteína S en presencia y ausencia del compuesto hit ensayado, lo que ha contribuido a esclarecer el mecanismo de acción de esta nueva clase de compuestos antivirales.
El estudio se titula “C-2 Thiophenyl Tryptophan Trimers Inhibit Cellular Entry of SARS-CoV-2 through Interaction with the Viral Spike (S) Protein”. Y se publica en la revista académica Journal of Medicinal Chemistry. (Fuente: CSIC)
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